Velké Žernoseky leží na silnici II/261 necelé 4 kilometry od Litoměřic směrem na Ústí nad Labem na pravém břehu Labe v centrální části CHKO České středohoří a to přesně v místě, kde se řeka Labe začíná zařezávat do Českého Středohoří v tzv. "Bráně Čech". Krom silnice vede na okraji obce i železniční trať v úseku mezi Litoměřicemi a Střekovem, která odděluje obec od řeky Labe. Svahy v tomto směru po pravé straně hostí rozlehlé vinice, které tu ve dvanáctém století založili mniši ze Steinfeldu, povolaní králem Vladislavem II.

Velké Žernoseky jsou se sousedními Malými Žernoseky spojeny sezónním přívozem přes řeku Labe. Na obou stranách řeky vedou cyklostezky i četné turistické stezky.  Zatímco na protějším břehu je nejbližším lákadlem Lovoš a Oparenské údolí, zde jednoznačně vede mezi turisty tzv. Kalvárie a nedaleká zřícenina hradu Kamýk či vrch Radobýl. A samozřejmě zdejší Žernosecké vinařství. Velké Žernoseky mají i železniční stanici, ta se ale nachází v katastru sousedních Žalhostic u silnice směrem na Litoměřice.